浅析CDK抑制剂的研究进展

细胞周期是细胞生命活动的重要部分。20世纪70年代后，诺贝尔生理学医学奖}0获得者经研究发现了细胞周期蛋白依赖性激酶细胞蛋白在细胞周期调控中的重要作用，开启了细胞周期和相关分子的调控研究热潮。目前已经发现和细胞周期调控有关的分子主要包括三大类，即细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。随着细胞周期蛋白依赖性激酶在细胞周期调控中的核心地位被确定，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂已经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂是细胞周期的负性调节因子，其作用就是阻断细胞周期。它是一种抑制细胞分化的抑制蛋白，从生物抑制剂方而来说主要分为两大类:一类是INK4家族，其主要作用是抑制CDK4, 6的活性，比如p15, p16, p18, p19;另一类是Cip/Kip家族，主要作用是抑制CDK2, 4, 6的活性，比如p21, p27。本文旨在对与肿瘤发生密切相关的CDK2, CDK4, CDK6, CDK7印制剂的研究做一个综述，对新的CDK抑制剂研发提供背景分析。

1 CDK2抑制剂

蛋白依赖性激酶CDK2是一种调节细胞周期有序进行的重要蛋白，它的DNA全长879个碱基，编码含有298个氨基酸的蛋白质。与cycling E结合并活化维持G,后期的磷酸化，保证细胞顺利通过G,期并进入5期。随着对CDK2结构蛋白认识的加深，文献报道了越来越多ATP竞争性的小分子CDK2抑制剂，但其开发并不容易furl。第一个进入临床实验的CDKI是Flavopiridol，具有广谱性，可以直接对CDK1产生抑制作用，最新的研究表明它对CDK9也具有较强的抑制作用191。2003年，Song等poi发现了在4一位为取代苯环的化合物((BMI-1026)对CDK2的抑制活性达到了纳摩尔数量级，2009年Brascan等合成了新一代的CDKI抑制剂PHA-848125，该药能够高选择性地抑制CDK2，降低蛋白的表达。2010年，Machete等以化合物1作为先导化合物，在嚓咙环的C-4位和C-5位进行结构改造，得到f活性比较高的化合物2和3，对CDK的抑制活性ICS。值分别为0.77不117.4nmo1/L。 2012年，Fischer课题组把化合物4中的硝基替换成为磺酞胺基，并同时在环上引入氰基，合成了一类新的化合物，其对CDK2表现出了很好的抑制作用。为4nmo1/L。而且该化合物不会诱导DNA链的断裂，下调细胞凋亡蛋白的表达水平，优先对癌症细胞具有抗增值性。

2 CDK4/6抑制剂

CDK4即细胞周期依赖性激酶4，是细胞周期中G,期重要的调控分子，能特异性地和结合形成复合物，它的基因位于编码分子量为33x103kDa的蛋白质。CDK6基因定位于7q21-22,编码分子量为38x103kDa的蛋白质，结构及功能相似，是GI期运行的重要分子，可与周期素D结合。目前研究的CDK抑制剂中的INK4家族的成员主要抑制CDK4和CDK6的活性，其特异性的激活与一些肿瘤的增殖密切相关，使其成为抗肿瘤的靶点之一。很多公司包括辉瑞、礼来和诺华等陆续报道十系列选择性比较好的CDK4/CDK6抑制剂，都进行I期或者II期的临床试验。2010年，辉瑞公司研发一种并嚓咙类化合物5，它是一种可逆的CDK4/6选择性抑制剂，对CDK4不CDK6的抑制活性的ICS。分别是1116nmo1/L。该化合物在多种肿瘤中表现了特异性，如乳腺癌，卵巢上皮癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、肝癌等，都进入了II期临床试验。虽然目前还没有成功的CDK4/6抑制剂上市，但在抗肿瘤药物开发中的作用值得持续关注。

3 CDK7抑制剂

CDK7是CDKs家族的重要一员，主要通过两种间接的方式调节细胞周期，一是与Cycling, MATT一起磷酸化CDK而激活它们在细胞周期中的功能，另外一种是作为转录因子IIH的亚基组成成分，可磷酸化RNA聚合酶大亚基竣基末端的结构域(CTD)，从而调节转录过程。此外，CDK7还可以参与转录和核什酸切除修复。近年来CDK7抑制剂的研究也成为又一个热点，已经研究出的CDK7抑制剂包括哩类衍生物、氨基嚓咙类衍生物、嗓吟类衍生物等等，由于他们的特异性不是很强，研究者们纷纷对其结构进行改造。如Mark E. Fraley利用高通量筛选后合成的一系列哩类衍生物，通过改变不同的取代基从而得到不同活性的CDK7抑制剂。Philipp等人对4, 6取代的氨基嚓咙类化合物进行进一步的生物活性研究，发现具有中等强度的抑制活性，认为其具有进一步的研究价值。

4展望

自从人们阐明CDK对于细胞周期的重要性以来，以CDK为靶点设计肿瘤治疗药物成为研究热点，不管是从生物抑制剂还是化学抑制剂方而都取得了很好的成绩。但是值得我们注意的是，虽然发现了很多有用的CDKs抑制剂，但特异性高的还是只占少数，寻找特异的CDKs抑制剂变得至关重要。另外，在化学抑制剂的研究中，这类化合物每天都有新的成员在增加，通过对先导化合物的结构改造合成一系列结构新颖的化合物，虽然很多还处于活性研究或者动物实验研究等阶段，但是它们代表了新一代的抗肿瘤CDK抑制剂的发展方向。