HMG-CoA 还原酶抑制剂-他汀类药物的作用及机制研究

他汀类药物作为 HMG-CoA 还原酶抑制剂 , 能有效降低低密度脂蛋白 (LDL) 中胆固醇水平 , 从而大大减少了致命性和非致命性心血管疾病事件的发生。本文就心血管疾病的发病机制 , 以及他汀类药物对心血管疾病的治疗作用等方面进行概述。

心血管疾病又称为循环系统疾病 , 泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所引起的一系列涉及循环系统疾病 , 主要包括冠心病、心绞痛、心肌梗死、高血脂和运动猝死等疾病。

1心血管疾病的发病机制

心血管疾病种类较多 , 大多数都与动脉粥样硬化密切相关。其发病机制可能如下 ：①高脂血、NO 等因素使血管内壁细胞损伤 , 导致血管壁通透性改变 , 大量脂质透过内皮细胞深入内皮细胞间隙。进而引发内膜增厚、脂质沉积、细胞浸润、中膜平滑肌细胞向管腔转移和增殖等症状。②细胞外基质增生和出现泡沫细胞 , 使动脉壁变成糜粥样结构。

他汀类降脂药为细胞内胆固醇合成限速酶 , 即 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A( HMG-CoA) 还原酶的抑制剂 , 是目前临床上应用最广泛的一类降脂药物, 常用的有辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀等。

2他汀类药物的结构

他汀类药物的化学结构大致分为三部分 ：一是与天然底物 HMG-CoA 类似的 3, 5- 二羟基庚酸结构片段 ( 在辛伐他汀和洛伐他汀结构中 , 与天然底物 HMG-CoA 类似的是 3-羟基戊内酯环 , 给药后在体内开环转化为有效的羟基酸 ), 它是他汀类药物的药效团 ；二 是以共价键与 3, 5- 二羟基庚酸相连接的疏水性环状结构 , 它在药物与还原酶的结合中起着重要作用 ；三是疏水性环状结构上的取代基 , 它们决定药物溶解性和药动学性质。

3他汀类药物的降胆固醇作用

HMG-CoA 还原酶是人体胆固醇合成过程中的关键酶之一 , 他汀类药物具有与其天然底物 HMG-CoA 类似的结构片段 , 与 HMG-CoA 还原酶有着更高的亲和性 , 能够竞争性抑制 HMG-CoA 还原为甲羟戊酸 , 从而减少胆固醇的合成量。上调肝细胞膜上 LDL 受体数目 , 增加的 LDL 受体介导的 LDL 和 IDL( 中间密度脂蛋白 ) 的清除 , 从而使 LDL 和VLDL( 极低密度脂蛋白 ) 的合成下降。

4他汀类药物存在的缺陷

短期内服用他汀类药物较为安全 , 长期服用此药则容易产生肌肉疾病、横纹肌溶解、肝毒性及周围神经病变等副作用 , 他汀类药物已确定的副作用表现如下。

4. 1他汀类药物的一般副作用 消化系统反应 ( 如恶心、便秘、腹泻 ) 以及头昏、皮疹等 , 这些副作用的症状往往较轻 , 大多能够耐受 , 很少需停药 , 如果停药 , 不良反应均能消失。

4. 2他汀类药物与肌损害 临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为 1.5%~3.0%。与他汀类药物相关的肌损害可表现为 ：①轻微的肌痛或肌无力 , 不伴肌酸激酶 (CK) 增高 ；②出现肌痛、肌无力或痉挛 , 且 CK10ULN( 正常值上限 ) 时诊断为他汀相关性肌病。

近年来 , 他汀类药物更多的副作用被发现。Sherif Sultan等调查研究发现 , 长期服用他汀类药物可能导致糖尿病、白内障以及勃起功能障碍在年轻患者中的发病几率增加 , 而在老年患者中 , 癌症及神经退行性疾病的发病几率增加。