谈苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤作用机制及临床应用的研究进展

消化系统肿瘤在我国患病率及病死率均较高，并呈逐年上升趋势。中晚期消化系统肿瘤患者多已失去手术机会，治疗以放、化疗为主，不良反应较大。近年来，植物提取物抗消化系统肿瘤作用研究受到肿瘤学者的重视，成为抗肿瘤研究的热点之一。苦参碱是中药苦参的主要生物碱成分，属于四环的喹诺里西啶生物碱。有研究显示，苦参碱和氧化苦参碱具有多种药理学活性，如抗病毒、抗肝纤维化、抗癌、镇痛、抗过敏及抗感染等。苦参碱类生物碱是广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根等中，这一类生物碱包含苦参碱、氧化苦参碱等。目前，有研究证实，苦参碱主要是通过调控肿瘤细胞增殖、信号转化、诱导细胞凋亡、调节机体免疫力等来发挥抗肿瘤的作用，但还没有定论。氧化苦参碱也具有广泛的药理活性。有研究表明，氧化苦参碱具有抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用，而以苦参碱和氧化苦参碱为主要成分的注射液(复方苦参注射液、康艾注射液等)在临床上已广泛用于抗肿瘤治疗，但其作用机制并不明确。笔者就苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤作用机制及临床应用的研究进展作一综述。

1 苦参碱和氧化苦参碱治疗消化系统肿瘤的作用机制

苦参碱体内外均具有抗肿瘤的作用，包括抑制多种肿瘤细胞的生长、诱导肿瘤细胞凋亡等，同时具有改善患者恶病质状态及降低放、化疗不良反应的作用。有研究表明，复方苦参注射液用于中晚期肝癌、肺癌、直肠癌等治疗能取得较好的疗效，但其抗肿瘤的作用机制复杂，目前仍处于探索阶段。

1.1 胃癌

苦参碱能抑制胃癌细胞株增殖、黏附和迁移，并诱导其凋亡。苦参碱和氧化苦参碱可抑制人胃癌细胞株SGC-7901的DNA合成。朱晓伟等研究表明，苦参碱和氧化苦参碱作用人胃癌细胞株SGC-7901后，可增加G0/G1期细胞所占百分比，降低S期和G2/M 期细胞百分比。郭俊等研究显示，苦参碱可抑制人胃癌细胞株SGC-7901诱导的人脐静脉内皮细胞增殖和细胞迁移。崔若凡等在ARK5与MMP-2及MMP-9表达的相互关系中证实，MMP-2及MMP-9作为ARK5的下游信号分子，共同促进肿瘤的浸润和转移。胡蘅芬等研究发现，氧化苦参碱能抑制人胃癌细胞株SGC-7901的HGC-1活性，且随着氧化苦参碱浓度的增加，HGC-1活性减弱越明显。有研究发现，氧化苦参碱能抑制胃癌MKN-45细胞迁移，并与抑制细胞内白细胞介素-8蛋白表达水平有关。氧化苦参碱体内外均具有诱导人胃癌细胞株MGC-803的细胞凋亡作用，其机制可能与上调Bax蛋白表达和下调Bcl-2蛋白表达有关。氧化苦参碱能抑制人胃癌细胞株BGC-823的生长活性，其作用机制可能与下调COX-2的蛋白表达有关。以上研究均表明，苦参碱和氧化苦参碱可通过多种途径抑制胃癌细胞的生长活性，达到抗肿瘤的目的。

1.2 结直肠癌

苦参碱能抑制结直肠癌细胞株的增殖，逆转肿瘤细胞产生的免疫抑制，并诱导其凋亡。崔澂等研究不同类别抗瘤中药制剂逆转结直肠癌NK免疫功能抑制发现，以苦参碱逆转作用最强。有研究发现，苦参碱对裸鼠SW480-EGFP实体瘤具有明显抑瘤效应;苦参碱对人大肠癌细胞株HT29有抑制作用，其机制可能与阻滞细胞周期及诱导细胞凋亡有关;苦参碱可通过抑制人结肠癌细胞株SW1116的hTERT基因表达来抑制细胞增殖和端粒酶活性。氧化苦参碱可通过阻碍肿瘤细胞分泌转化生长因子-1、白细胞介素-10等免疫抑制分子来逆转肿瘤细胞产生的T细胞免疫抑制;氧化苦参碱能显著抑制人结肠癌细胞株lovo的细胞增殖和Bal-2mRNA、TUBAIA mRNA及其蛋白表达，同时上调OCLN蛋白表达。有学者对苦参碱抑制人大肠癌细胞株HT29的细胞增殖进行研究，得出其机制可能是停滞在G0/G1期，诱导人大肠癌细胞株HT29的细胞凋亡。体内外试验均表明，苦参碱和氧化苦参碱均能影响结直肠肿瘤细胞活性，并影响其基因表达，逆转免疫抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。

1.3 肝癌

有研究表明，苦参碱可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化、抑制端粒酶活性、调控细胞信号转导等方式来发挥抗肿瘤效应。苦参碱可剂量依赖性地抑制人肝癌细胞株HepG2 的细胞增殖。万旭英等研究证实，氧化苦参碱能抑制人肝癌细胞株SMMC-7721的细胞增殖，并呈时间与剂量依赖性;不同浓度的氧化苦参碱作用于人肝癌细胞株SMMC-7721后，STAT3mRNA、STAT5mRNA 水平均明显下调。苦参碱可通过上调IkB蛋白、Atg5蛋白及Beclinl基因表达和下调NFkBp65蛋白、Bcl-2蛋白表达来促进肝癌细胞凋亡，提高肝癌细胞的化疗敏感性。

1.4 食管癌

有研究表明，苦参碱可显著抑制人食管癌细胞株Eca-109的细胞增殖，诱导人食管癌细胞株Eca-109的细胞凋亡，其机制可能与上调Bax蛋白和下调Bcl-2蛋白有关。还有研究表明，苦参碱抑制人食管癌细胞株Eca-109的细胞增殖和诱导其凋亡是通过抑制促凋亡蛋白BID-介导线粒体途径完成。

1.5 其他肿瘤

周欢等研究表明，苦参碱对人胆管癌细胞株QBC939的细胞有抑制作用。苦参碱对人胰腺癌细胞株PC-3的细胞生长呈浓度依赖性和时间依赖性，并能诱导细胞凋亡，其作用可能与抑制PC-3细胞Bcl-2mRNA、Bax mRNA表达密切相关。冀润利等研究发现，氧化苦参碱可通过下调MMP-2mRNA表达来抑制胰腺癌细胞侵袭和细胞转移。苦参碱可通过下调胰腺癌细胞中增殖细胞核抗原表达来抑制细胞内DNA 合成与修复，导致细胞分裂失败，进而抑制细胞增殖。常城等研究表明，苦参碱能抑制人胆囊癌细胞株GBC-SD的细胞增殖，诱导G1期细胞周期阻滞和细胞凋亡，降低Bcl-2蛋白表达。以上研究均表明，苦参碱和氧化苦参碱可通过多种机制来发挥抗消化系统肿瘤的作用。

2 苦参碱和氧化苦参碱在消化道肿瘤治疗中的临床应用

尽管苦参碱、氧化苦参碱的作用机制不甚明了，但其抗肿瘤效果初见端倪。有学者采用复方苦参注射液联合DFC化疗方案治疗晚期胃癌，结果显示，研究组白细胞减少、消化道反应及乏力发生率显著少于对照组(P0.05)，肝毒性也显著少于对照组(P0.05)。朱利楠等采用复方苦参注射液联合用紫杉醇加奈达铂化疗方案治疗中晚期食管癌，结果显示，治疗组化疗后临床受益率明显优于对照组(P0.05)，对化疗引起的神经毒性及肌肉、关节疼痛有效缓解率均明显优于对照组(均P0.05)。穆毅等在观察50例中晚期食管鳞癌放疗疗效及不良反应的结果中发现，康艾注射液联合放疗组总有效率高于单纯放疗组(P0.05)。有研究表明，复方苦参注射液能减轻中、晚期结直肠癌患者化疗不良反应，改善患者生存质量。阮新建等通过观察康艾注射液联合XELOX方案治疗晚期大肠癌的临床疗效，发现能明显提高患者生活质量，并减轻化疗不良反应。林增烜等研究显示，肿瘤根治程度、淋巴结转移、浸润深度、病理分期、病理类型是影响直肠癌患者预后的危险因素。若要改善直肠癌患者预后，肿瘤的局部治疗至关重要。直肠癌新辅助治疗是通过术前放、化疗而实现肿瘤降期、减少复发、提高保肛率的有效手段。有学者比较复方苦参注射液联合同步放、化疗(卡培他滨片口服同时放疗)与单纯同步放、化疗治疗晚期直肠癌的近期疗效及不良反应，发现复方苦参注射液联合同步放、化疗治疗晚期直肠癌可提高近期疗效，减少不良反应。徐国婷研究表明，复方苦参注射液对结肠癌能产生抗血管生成的作用。复方苦参注射液配合FP化疗方案治疗晚期消化道肿瘤可明显减轻化疗不良反应，提高患者对化疗的耐受力，从而提高患者生活质量。

3 结语

苦参是我国常用的中药材，苦参碱和氧化苦参碱是传统中药苦参的有效成分。苦参碱和氧化苦参碱抗肿瘤作用是全面而广泛的，包括抗肿瘤增殖、诱导分化、凋亡和抗肿瘤浸润、远期转移，抑制肿瘤新生血管形成、减轻致肿瘤炎症，抑制肿瘤耐药性、增强肿瘤宿主免疫功能及肿瘤预防性化疗等。苦参碱和氧化苦参碱抗瘤谱也广，可通过多种途径发挥抗消化系统肿瘤的作用，包括抑制肿瘤细胞增殖、浸润、转移及诱导肿瘤细胞凋亡等。苦参碱和氧化苦参碱在临床上应用广泛，具有镇痛、止血、抗应激、抗感染、提高免疫力等作用，能有效逆转肿瘤多药耐药性，减轻放、化疗不良反应，并与其他化疗药物及放疗联合使用在临床上取得了较好的疗效，能减少肿瘤的复发、转移，提高肿瘤患者生存质量和免疫力，改善患者临床症状，降低病死率。