电压门控钠离子通道与疼痛症
摘要：疼痛是一种常见的疾病和临床症状，有时会严重影响患者的生活质量，因此，疼痛的研究、治疗具有重要的实际意义。电压门控钠离子通道在神经元动作电位的起始和传导中起着关键作用，尤其是亚型Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9，它们广泛存在于背根神经节中，参与了疼痛的形成。其中，Nav1.7的基因突变会导致多种遗传性疾病。因此，这些亚型是潜在的、理想的疼痛治疗靶点。主要对电压门控钠离子通道与疼痛有关的最新研究进展进行了综述。
关键词：电压门控钠离子通道；背根神经节；神经性疼痛；炎症痛
中图分类号：Q955
文献标识码：A
疼痛是一类复杂的感觉，国际疼痛研究协会（International Association for the Study of Pain，ISAP）将疼痛定义为，“一种不愉快的感觉和情绪体验，往往伴随有实际的或潜在的组织伤害”[1]。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。据报道，全世界约五分之一的人受到中度或严重慢性疼痛的困扰[1]。因此，对于疼痛的研究、治疗药物的开发具有重要的实际意义。
疼痛起源于周围神经系统的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动（动作电位）并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节（dorsal root ganglia，DRG）的胞体部分[2]，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channels， VGSCS）。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
1电压门控钠离子通道
1.1钠离子通道的组成
电压门控钠离子通道广泛存在于可兴奋细胞如神经元、骨骼肌细胞的细胞膜上，是一类跨膜糖蛋白复合体，由一个α亚基和数个β亚基构成[3]。
β亚基主要起辅助作用，可以对离子通道的动力学以及电压门控依赖性进行修饰，目前已经鉴定了4种亚型（β1～β4）[5]。β亚基由胞外的免疫球样蛋白折叠、一个简单的跨膜片段和胞内C端组成，通过共价键或疏水相互作用与α亚基相连。有研究表明，β亚基参与了钠离子通道在一些特殊位置的定位，以及与黏附分子、细胞外基质和细胞骨架的相互作用[6]。
2DRG中的钠离子通道亚型
作为痛觉传人的第一级神经元，DRG神经元在痛觉的形成中发挥着重要作用。与其他类型的神经元相比，DRG神经元中表达了多种钠离子通道，包括亚型Nav1.1、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9[13]。
根据疼痛产生的病理生理学特征，可以将疼痛分为炎症痛（inflammatory pain）和神经性疼痛（neuropathic pain）。炎症痛是指组织损伤产生的各种介质如前列腺素、腺苷等刺激感觉神经末梢引起的疼痛，而神经性疼痛中一般没有组织损伤，往往是由于中枢神经系统或周围神经系统损伤或损伤后功能紊乱所引起的疼痛。目前，普遍认为与疼痛相关的钠离子通道包括Nav1.3、Nav.7、Nav1.8 和Nav1.9（表1），它们在炎症痛和神经性疼痛的形成中有着不同的作用。
3.1Nav1.3
3.2Nav1.7
3.3Nav1.8
Nav1.8为TTX-R型，编码基因为SCN10A，主要存在于三叉神经节神经元和DRG神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征[19]。在表达Nav1.8的神经元内，动作电位的上升支主要由Nav1.8电流构成[39]。
总之，Nav1.8在神经性疼痛中的作用还有待于进一步研究，而在炎症痛的作用已经得到确认。
3.4Nav1.9
Nav1.9在炎症痛中起着一定作用。在大鼠炎症痛模型中，Nav1.9在DRG神经元中的表达明显增加[63]。敲除Nav1.9会破坏身体炎症痛机制[61，64]。但即使是在炎症痛中，它的作用也是不明确的，因为采用反义寡脱氧核苷酸使Nav1.9的表达下降，却不能减轻由完全弗氏佐剂诱导产生的热超敏症[65]。
综上所述，有证据表明Nav1.9参与了炎症痛的形成，但在神经性疼痛中的作用还有待于进一步研究。
4与钠离子通道突变有关的疼痛疾病
钠离子通道的编码基因发生突变会改变钠离子通道的结构，影响其正常功能的发挥，导致遗传性疾病的发生，这些疾病包括癫痫、周期性麻痹、心肌传导病等。其中，与疼痛相关的突变主要是编码Nav1.7的SCN9A产生，分为功能获得性突变和功能缺失性突变。SCN9A的功能获得性突变主要与遗传性红斑肢痛病（inherited erythromelalgia，IEM）和阵发性极度疼痛障碍（paroxysmal extremepain disorder，PEPD）有关，而功能缺失性突变主要与先天性痛觉缺失（congenital insensitivity topain，CIP）有关。
4.1遗传性红斑肢痛病（inherited erythromelal-gia， IEM）
红斑肢痛病是一种极其罕见的疾病，最早发现于1878年，通常在童年或青春期首次发病，发作时四肢浮肿、极度疼痛，并伴有局部皮肤温度上升和红斑[39，66]，往往由体育锻炼和热刺激诱发，通过对患肢进行冷敷可以缓解症状[66，67]。红斑肢痛病分为原发性和继发性，继发性红斑肢痛病与一些血液疾病（如血小板增多病、红细胞增多症）、自身免疫疾病等相关，而越来越多的证据表明原发性红斑肢痛病与SCN9A突变有关。
2004年，Yang等在中国一个IEM患病家族和一个散发病例中发现了两个SCN9A突变[68]。这两个突变分别位于DomainⅡ的S5（突变L858H）以及DomainⅡ中S4、S5之间的连接环（突变1848T）。在许多钠离子通道中，这两个位置的亮氨酸和异亮氨酸都十分保守。这些突变被认为造成了感觉神经元和交感神经元的过度兴奋，导致患者的神经性疼痛和血管收缩。之后，又发现了一个患病的美国家族，这个家族几代人中共有36名IEM患者，对其中17人进行深入研究。结果在这17名患者中都发现了一个氨基酸替换突变（F1449V）[69]。随后，在IEM患者中陆续发现了新的Nav1.7突变[70]。Lee等在两例散发IEM患者中发现了突变V1316A，并利用膜片钳研究了温度埘通道电生理的影响，结果表明，较高温度会增强离子通道的活性，这也许是IEM往往由热刺激引发的原因[71]。
目前，临床上还缺乏IEM的有效治疗方法，运用钠离子通道抑制剂治疗IEM具有很大的潜力。分别利用抑制剂卡马西平（Carbamazepine）和利多卡因（Lidocaine）治疗含突变V872G[72]和V400M的IEM患者[73]，都取得了不错的疗效。但也有人用美西律（Mexiletine）、利多卡因等钠离子通道抑制剂治疗IEM却没有得到理想的结果[71，74，75]。这可能与不同的突变有关，一些突变会改变钠离子通道的结构，导致其与抑制剂的结合力下降[76]。
4.2阵发性极度疼痛障碍（paroxysmal extremepain disorder，PEPD）
PEPD是由SCN9A突变引起的另一种常染色体显性遗传疾病，最早发现于1959年[38]。PEPD通常在患者年龄很小的时候就发作，有的在婴儿期甚至还在子宫中时就开始，典型症状为突发性烧灼痛，并伴有潮红等症状。PEPD往往由于肠运动和小：周探测触发，并伴随有晕厥、心动过缓、心搏停止等[39，77，78]。在发作初期，PEPD只会影响直肠区域，但随着年龄的发展症状会逐渐扩展到眼部、上颌、下颌，并由温度改变、饮食、低落的情绪等诱发，一般持续几分钟，严重时可持续数小时。
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