瘦素在肺疾病中的应用进展
[摘要] 瘦素（leptin）是一种由脂肪细胞分泌的肽类激素，通过与其特异性受体结合，调节生殖以及血管的生成，维持机体免疫系统的动态平衡等。近年来研究发现瘦素除上述作用外，还参与慢性阻塞性肺疾病、 肺癌、 哮喘等呼吸系统疾病的发展过程。本文就瘦素与常见肺疾病关系及其作用机制作一综述。
[关键词] 瘦素；肺疾病；作用机制
[Abstract] Leptin is a product of the obese （ob） gene and acts through its receptor（ob-R）. The actions of leptin extend from reproduction and angiogenesis to immune system homeostasis. Recent studies have shown that leptin may be involved in the development of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease，lung cancer and asthma. Here is to make a review on the relationship and mechanisms between leptin and pulmonary diseases.
[Key words] Leptin； Pulmonary diseases； Mechanisms
瘦素（leptin）是一类由肥胖基因编码的多肽激素，主要分布在白色脂肪组织中，此外在肺组织、心肌、骨骼肌、胃黏膜等组织也有表达。瘦素与其受体特异性结合后参与动物繁殖、造血和血管生成等生理过程[1]。随着研究深入，发现瘦素与常见肺疾病密切相关。探索瘦素的生物学特性及其在肺疾病发展过程中的作用机制，可为肺部疾病治疗提供新思路。
1 瘦素概述
1.1 瘦素的生物学特性
瘦素具有广泛的生物学作用。通过与下丘脑的特异受体结合，调节动物的摄食和能量代谢，促进能量消耗降低体内脂肪蓄积，影响激素分泌、生殖、免疫和创伤性血管增生等[5]。机体瘦素的表达受多种因素的影响，主要受进食调节，禁食会使瘦素水平降低，食物消耗时使其表达升高。瘦素基因缺陷可导致瘦素功能的缺失，表现为体重增加、食欲亢进、能量代谢失衡和低基础代谢率。其他激素如甲状腺激素、糖皮质激素、生长激素和胰岛素等也影响瘦素的分泌[6]。瘦素对能量的调节反馈系统具体表现为皮下体脂肪增加时血液中瘦素浓度升高，刺激下丘脑调节中枢，抑制食欲，增加消耗脂肪；反之，体脂减少时增加食欲，能量消耗减少[7]。
2 瘦素在肺疾病中的研究进展
2.1 瘦素促进肺的发育
胎儿和成人肺组织是瘦素产生和反应的靶器官，肺泡Ⅱ型上皮细胞胎肺脂成纤维细胞分泌瘦素，瘦素与肺泡Ⅱ型上皮细胞表面受体结合，使其数量和合成表面活性蛋白物质增加[8]。瘦素促进胎肺发育和肺的成熟，参与肺泡细胞的生理和病理增殖过程，并决定肺功能的最佳状态[4]。体外实验在胎儿肺中添加瘦素，可以促肺泡表面活性蛋白合成增加[9]。瘦素基因缺陷的大鼠表现为肺容量的降低和肺泡表面积的减少。在实验大鼠产前注射瘦素可使胎鼠肺组织重量明显增加，Ob小鼠与对照组比较，2周时的肺泡表面积和肺体积显著降低[10]。瘦素水平与新生羊重量呈正相关，给予新生羔羊静脉注射瘦素可显著增加新生羊肺组织的质量[11]。
2.2 瘦素对肺功能的影响
瘦素可刺激肺通气，给大鼠大脑的孤束核注射瘦素后，吸气肌的生物电活性增强，肺通气和潮气量增加，说明瘦素具有调控呼吸中枢功能[12]。低瘦素水平可导致肺功能下降，Ob/Ob小鼠表现为呼吸频率、潮气量和每分通气量增加，二氧化碳通气反应被抑制[13]。
2.4 瘦素增加气道炎症反应
哮喘的本质是气道慢性炎症，哮喘儿童及成人血浆瘦素水平是明显升高的，且与支气管哮喘严重程度呈正相关，随着患者哮喘程度加重，血浆瘦素水平随之升高。众所周知，肥胖是哮喘的危险因素，肥胖可以加重哮喘的病情并且影响哮喘治疗效果。在校正 BMI后，超重哮喘儿童的瘦素水平是正常体重哮喘儿童的两倍，高瘦素水平可作为儿童发生哮喘的预测因子。高瘦素水平的哮喘儿童易发生运动后支气管痉挛[29]，高瘦素水平的男性患者对支气管扩张药的反应较瘦素水平正常患者明显增强[30]。
2.5 瘦素对急性肺损伤的保护作用
2.6 瘦素与肺动脉高压
免疫炎症因子参与肺动脉高压发生及发展。Huertas等[34]研究表明与正常对照组相比，特发性肺动脉高压患者瘦素水平升高3倍，并发现瘦素可能通过抑制 T细胞的功能来参与调节特发性肺动脉高压的过程。也有学者认为，低瘦素增加实验大鼠肺动脉发生率[35]。因瘦素与血管内皮上的短型瘦素受体结合释放的一氧化氮（NO），后者具有舒张血管作用，低瘦素时NO生成减少，瘦素的舒血管作用减弱，导致肺动脉高压。Tonelli等[36]发现，低瘦素水平可增加肺动脉高压患者的全因死亡率，瘦素与体重指数比率高的患者2年死亡率低。
综上，瘦素作为一种多功能激素，具有促炎作用及调节免疫反应的功能，与肺部疾病的发生发展关系密切。但瘦素在疾病过程中具体作用还不完全明确，需要进一步扩大临床实验来阐明。随着研究深入，人们对瘦素病理生理学机制的认识也会越来越深刻，可为呼吸系统疾病的诊治提供新策略。
[参考文献]
[3] Lam QL，Lu L.Role of leptin in immunity[J]. Cell Mol Immunol，2007，4（1）：1-13.
[6] Upadhyay J，Farr OM，Mantzoros CS. The role of leptin in regulating bone metabolism[J]. Metabolism，2015，64（1）：105-113.
[9] Kirwin SM，Bhandari V，Dimatteo D，et al. Leptin enhances lung maturity in the fetal rat[J]. Pediatr Res，2006，60（2）：200-204.
[22] Shen Y，Wang Q，Zhao Q，et al. Leptin promotes the immune escape of lung cancer by inducing proinf lammatory cytokines and resistance toapoptosis[J]. Mol Med Rep， 2009，2（2）：295-299.
[26] Wong CK，Cheung PF，Lam CW. Leptin-mediated cytokine releaseand migration of eosinophils：Implications for immunopathophysiology of allergic inflammation[J].Eur J Immunol，2007，37（8）：2337-2348.
[33] 刘卓林，闫军. 瘦素对重症急性胰腺炎大鼠肺组织 NF-κB、iNOS及NO的影响[J]. 中国现代医生，2009，47（15）：68-71.
[34] Huertas A，Tu L，Gambaryan N，et al. Leptin and regulatory T lymphocytes in idiopathic pulmonary arterial hypertension[J]. Eur Respir J，2012，40（4）：895-904.
[35] Aytekin M，Tonelli AR，Farver CF，et al. Leptin deficiency recapitulates the histological features of pulmonary arterial hypertension in mice[J]. Int J Clin Exp Pathol，2014， 7（5）：1935-1946.