浅析中药注射剂不良反应的发生原因及预防对策

中药注射剂是在中药传统制剂基础上发展起来的一种新剂型。是以中医理论为指导，采用现代化技术，从中药天然药物的单方或复方中提取出的有效物质，制成的可供注入人体内的灭菌溶液或乳状液，以及供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液。由于中药注射剂直接进入肌肉或血液，无消化道吸收影响，故起效快、剂量准确，便于临床使用，尤其对急重症患者的治疗更有利。但随着中药注射剂的广泛应用，与之有关的药品不良反应(ADR)也逐年增加，其安全性问题逐渐引起了人们的重视。为此，本文通过查阅相关文献，对中药注射剂产生不良反应的原因及预防进行了分析，以促进临床合理用药。

1 中药注射剂ADR发生原因

1.1 药物因素

1.1.1 中药材的质量

由于中药材产地不同，受地质、气候、采收季节、生长年限等种植条件的影响，其所含化学成分可能会有较大差异，且不同基源的同一药材差别更大。药材所含成分差异大，药材质量不稳定，就造成批次间不良反应的差异也不尽相同。张鉴等通过反相高效液相色谱法对不同产地依照GAP 标准生产的 5 种丹参进行分析，结果表明陕西产丹参药材中的有效成分丹参酮II A的含量明显高于甘肃河北河南安徽产地 。

1.1.2 中药材的炮制加工

到目前为止，我国还没有一套统一的炮制方法和质量监控规范，各地区标准仍存在着差异，因此操作人员的技术水平、经验判断等直接影响到药材质量，各个生产厂家加工炮制出来的中药质量也就不同。由于中药材质量控制缺乏保证，也是导致ADR 发生的影响因素之一 。

1.1.3 制备工艺

中药注射剂由于多种成分共存，这些成分多为生物碱、皂苷、多糖、黄酮和弱酸类物质，经过煎煮、萃取、水提醇沉或醇提水沉等提取工艺，在制备过程中溶质之间容易反应形成复合不溶性成分，对注射剂会产生一定的影响。其次，为提高中药注射剂澄明度、稳定性以及有效成分的溶解度，加入的附加剂如稳定剂、助溶剂、增溶剂、抗氧剂、pH值调节剂、渗透压调节剂、冻干粉的膨松剂、吸附剂等也是发生药品不良反应的因素。不同生产厂家，不同的炮制方法，不同辅助剂的添加，不合理的生产工艺，都会增加杂质的存留。生产过程中产生的氧化、还原反应产物和分解聚合反应物、杂质及未除尽的如鞣质、色素、树脂淀粉、挥发油等的带入或清除不尽，也容易引起不良反应。有研究结果表明，配伍后注射液中的不溶性微粒数量随时间延长而有逐渐增加的趋势。因此，应用新技术、新工艺进行有效成分的提取、精制、分离，减少无效成分和杂质，对辅料的使用应深入研究，慎重选择。

1.1.4 药物成分

中药注射剂往往是复方制剂，含有蛋白质、淀粉、鞣质、色素等致敏成分，一旦进入血液刺激机体，产生机体或致敏淋巴细胞，当再次接触该抗原即发生过敏反应。尤其是静脉用中药注射剂，药液中某些杂质作为半抗原物质，更易与血浆蛋白结合形成为高致敏原，诱发严重ADR的发生。如输注含有绿原酸有效成分的注射剂的患者发生过敏反应，绿原酸具有半抗原性质，与人类血清蛋白的结合产物有高度的致敏活性。清开灵注射液含有水牛角提取物，内有蛋白质，也可能刺激机体产生相应的抗体引起过敏反应。

1.2 患者因素

1.2.1 年龄、性别、疾病状态

老人以及婴幼儿对药物的耐受性差，容易发生不良反应。老年患者一般多种疾病并存，往往同时使用多种药物，且存在长期服药、重复服药等实际问题。另外，老年人由于各器官、系统功能逐渐衰弱，生理机能逐步减退，对药物代谢能力降低，因此老年人发生ADR的几率较大，且随年龄增加而增加：51-60 岁发生率为 14.4%，61-70 岁为 15.7%，71-80 岁为 18.3%，81 岁以上为 24%。小儿特别是新生儿和婴幼儿各系统器官功能不健全，肝脏对药物的解毒作用与肾脏对药物的排泄能力低下，肝酶系统发育尚未完善，因而易发生药物不良反应。

此外，不良反应的发生还与患者的身体状况有关，如伴发其他疾病特别是肝肾疾病，可能影响药物的代谢，降低患者对药物的耐受能力，增加不良反应发生的可能性。

1.2.2 过敏体质

中药注射剂不良反应中过敏反应占有很大比例，不同个体由于遗传基因、免疫系统以及体内代谢酶的差异，对药物的反应也不同，其中过敏性体质者更容易发生，约占所有ADR 的 25%。据文献报道，凡是具有过敏性休克体质的患者出现过敏反应，通常与药品剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。章兰云报道一例患者肌注柴胡注射液2～3min后发生过敏性休克，经查该患者既往有青霉素过敏史。

1.3 临床使用因素

1.3.1 辨证用药不当

目前对中医理论不熟悉的西医师应用中药注射液时，多是辨病而不是辨证使用，将中药注射剂当西药使用倾向明显，忽略了传统中医的用药特点，药不对证现象较为严重。例如：脉络宁注射液主清热养阴，活血化瘀，对阴虚血热血瘀的中风患者效果很好，而对于痰湿偏盛的中风患者效果不佳且不良反应较多。

1.3.2 配伍不当

由于中药注射液提取成分较为复杂，容易与其他药物混合而发生变化，如pH改变、澄明度变化、出现沉淀、颜色改变等，这些均可导致药物化学性质的改变而出现ADR。如在含双黄连注射液的葡萄糖或氯化钠注射液中，加硫酸阿米卡星注射液、硫酸庆大霉素出现棕黑色沉淀，加入氨苄西林钠溶液颜色变深;清开灵注射液与青霉素配伍使用，常常出现不良反应，而去掉青霉素后则没有不良反应。因此中药注射剂最好单独应用，如需要和其他药物联合应用时，也应间隔使用，并严密监测，防止ADR 的发生。

1.3.3 溶媒种类、药液配制后的存放时间、滴速不当

研究表明，部分中药注射剂与常用输液配伍后，溶液的pH 发生变化，不溶性微粒明显增加，影响成分的稳定性。同时较大的微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞微粒过多,可造成局部堵塞和供血不足，并进一步导致组织缺氧产生水肿和静脉炎。据报道用生理盐水代替5%或10%葡萄糖注射液，可显著减少双黄连的发热静脉炎及过敏反应。

中药注射剂提倡现配现用，配制后存放时间过长pH会出现偏差。说明书中中药注射剂的输液速度应控制小于40滴/min，低速过快会使得药物局部浓度过高，而滴速过慢药物则会发生水解氧化等情况。

另外，中药注射剂都有用药疗程，长期使用也会有不同程度的不良反应，且用药时间过长，易使药物在体内积蓄，引起中毒或者产生药物的依赖性，均有可能导致或诱发不良反应的发生。

2 中药注射剂ADR的预防措施

2.1 加强中药材的质量控制

建立中药材种植的GAP基地。从源头上解决中药原料的质量问题，是减少不良反应发生的重要举措。

2.2 加强生产过程的质量管理

尽快全面实施中药生产企业的 GMP 认证，加强中药注射剂生产过程中的质量管理。 制定国家统一的中药注射液生产规范，重视中药注射剂生产工艺的改进，提高药品纯度和剔除无活性成分;提高中药注射剂的质量标准，加强对中药注射剂有效成分的药理、毒理等研究，以减少不良反应的发生。需制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱，并进行图谱的相关性研究。

2.3 了解过敏史，观察用药后的反应

首次使用中药注射液时，应在用药前仔细询问患者的用药史、过敏史，有药物过敏史者，应慎重用药。在静脉滴注的初期，应加强监护，一旦出现皮疹、瘙痒、颜面充血，特别是心悸、胸闷、呼吸困难等，应立即向临床医师报告，减缓滴注速度，严重患者立即停药并进行相应的抢救。针对老年和婴幼儿患者，要特别注意输液的速度，严格控制患者体内药物浓度的变化，确保合理用药，以防止不良反应的发生。

2.4 加强临床药师指导

中药注射剂应严格按照药品说明书规定使用，严禁混合配伍，谨慎联合用药，并注意加强用药监护。临床药师对中药注射剂和西药注射剂配伍应用的处方严加审核，减少医院输液中重复用药、超剂量用药和不合理用药等现象。

2.5 推进中药注射剂上市后安全性再评价

加强对中药ADR的监测工作，及时报告中药注射剂在临床应用中出现的ADR，减少 ADR不报及漏报现象，有效形成对发生较多ADR药物的预警机制。相关部门应抓紧完善中药注射剂上市后再评价制度，对已经批准上市的中药注射剂的药物组成、制备工艺、质量标准、安全性、药物经济学等各个环节进行科学评估。对那些疗效差、安全性低的中药注射剂应予以淘汰，保证中药注射剂临床使用质量。

3 结语

目前中药注射剂产量大、研发势头强劲，但问题不断。面对中药注射剂的ADR，本着实事求是的科学态度，找出问题的原因所在，合理解决。同时应采取积极而有效的预防措施，以减少中药注射剂不良反的发生，提高患者用药的安全性。随着研究和技术进步，中药注射剂必将日趋完善，并在临床治疗中发挥日益强大的作用。