肾康注射液穴位透皮给药治疗慢性肾衰的临床应用

慢性肾功能衰竭（慢性肾衰竭 CRF）是指各种原发和继发慢性肾脏病导致肾小球滤过率下降及与此相关的代谢紊乱和临床症状组成的综合征。西医目前无特殊疗法，对于早中期 CRF 以对症治疗为主，如限制蛋白饮食、必需氨基酸摄入、控制血压、纠正酸碱失衡及电解质紊乱、纠正肾性贫血等，晚期则以肾脏替代治疗为主。我科自 2013 年 3 月2014 年 6 月，使用肾康注射液经双肾俞导入治疗慢性肾衰 32 例，取得了较满意的临床疗效，且无明显副反应，报告如下。

资料和方法

1 一般资料

被纳入临床研究的所有慢性肾功能衰竭的患者均为 2013 年 3 月2014 年 6 月，我科住院及门诊患者共 100 例。住院 91 例，门诊 9 例；男 68 例，女 32 例；平均年龄 63.4 岁（28～80 岁）；基础疾病为慢性肾小球肾炎 44 例，高血压肾病 23 例，糖尿病肾病 24 例，梗阻性肾病 2 例，痛风性肾病 2 例，基础疾病不明 5 例。随机分成 3 组，对照组 35 例，治疗 1 组 33 例，治疗 2组 32 例。3 组性别、年龄、基础疾病、病情等经统计学处理差异无显著性，具有可比性。

2 病例入选标准

2.1 西医诊断标准 慢性肾功能衰竭（国际疾病编码 ICD-10N18.902）诊断依据参照中华内科杂志编委会肾病专业组 1992 年 6 月安徽太平会议的诊断标准，将慢性肾功能衰竭分为 4 期。①肾功能不全代偿期：肾小球滤过率（GFR）50～80ml/min，血清肌酐（Scr）133～177mol/L；②肾功能不全失代偿期：GFR50～20m1/min，Scr 178～442mmol/L；③肾功能衰竭期：GFR 20~10ml/min，Scr 443～707mmol/L；④尿毒症期或肾衰终末期：GFR10ml/min，Scr707mmo1/L。

2.2 纳入标准 ①患者均为 18～80 岁的慢性肾衰患者；②符合上述 CRF 的诊断标准；③入院时血清肌酐水平为 133～707umol/L，或 eGFR 为 10～60 ml/min/1.73m2；尚未进行腹膜透析或血液透析。

2.3 排除标准 ①妊娠或哺乳期妇女；②合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病，不能控制的恶性高血压；③过敏体质或对多种药物过敏者；④无法合作者，如精神病患者；⑤合并有感染性疾病包括尿路感染或非感染性炎症疾病患者；⑥正在使用皮质类固醇、非类固醇类抗炎药或免疫抑制剂；⑦存在急性尿路梗阻性疾病，需行外科手术治疗；⑧拟行紧急透析患者；⑨活动性肺结核、肿瘤、装有心脏起搏器及不适应电刺激治疗的患者、治疗部位皮肤有破损及皮肤病患者。

患者不能耐受治疗或出现较严重的副反应者，应剔除。

3 治疗方法

患者的感染、高血压和酸中毒得到有效控制 2 周后入组观察，对照组给以西医常规治疗，治疗 1 组在对照组的基础上，加用肾康注射液（由西安世纪盛康药业有限公司提供，每支 20ml，国药准字 Z20040110，成分：大黄、红花、丹参、黄芪）100 ml，加入 5%GS250ml（糖尿病患者加入 0.9%NaCl250 ml）中静脉点滴，每日1 次；治疗 2 组在对照组的基础上，使用电脑中频药物导入治疗仪（北京华医新技术研究所制造，型号 HY-D03），患者取俯卧位，将肾康注射液 20ml（左右肾俞各 10 ml），经双肾俞透皮渗入，每次 30min，每日 1 次的中医外治法，3 组疗程皆为 1 个月。

4 观察指标

观察中医临床症状、体征变化情况，并根据症状量化评分标准记分（由 2 名组员分别评测，取二者平均值进行统计），治疗前后各评测 1 次。观察肾功能、估算肾小球率过滤（eGFR）、血常规变化情况。血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血 Hb、RBC 治疗前及疗程结束时各检测 1 次。

eGFR 计 算 公 式（MDRD 简 化 公 式）［1］，男 性：eGFR=186Scr（mg/dl）-1.154 年 龄（岁）-0.203；女 性：eGFR=0.742［186Scr（mg/dl）-1.154 年龄（岁）-0.203］

5 统计学处理

采用 SPSS 19.0 分析软件进行数据管理和统计分析。计量资料以均数 标准差（x_s）表示，多样本均数间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用 t检验；定性资料给出各类别例数及相应的构成比；等级资料用秩和检验。检验水平 =0.05，P0.05 为差异显著。

疗效观察

1 疗效判定标准

依据《中药新药治疗慢性肾功能衰竭临床研究指导原则》所制定标准判定。

1.1 疾病疗效判定标准 显效：①临床证候积分减少 60%；② eGFR 增加 20%；③ Scr 降低 20%。以上①项必备，②、③具备 1 项，即可判定。有效：①临床证候积分减少 30%；② eGFR 增加 10%；③ Scr 降低 10%。以上①项必备，②、③具备 1 项，即可判定。稳定：①临床症候积分减少 30%；② eGFR 无降低，或增加 10%；③ Scr 无增加，或降低 10%。以上①项必备，②、③具备 1 项，即可判定。无效：①临床症状无改善或加重；② eGFR 降低；③ Scr 增加。以上①项必备，②、③具备 1 项，即可判定。

1.2 主要症状的疗效评价 主要进行对倦怠乏力、腰膝酸软、畏寒肢冷、头晕、食少纳呆、恶心、呕吐、脘腹胀满、大便干结、夜尿清长、水肿的主要症状进行疗效分析。

1.3 症状疗效判定标准 临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，症状积分减少 95%；显效：中医临床症状、体征明显改善，症状积分减少 70%；有效：中医临床症状、体征均有好转，症状积分减少 30%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，症状积分减少不足 30%。

2 治疗结果

2.1 3 组临床疗效比较 治疗 1 组、治疗 2 组皆明显优于对照组，临床疾病疗效分布具有显著性差异（P0.05），治疗 1 组与治疗 2 组之间差异无显著意义（P0.05）。

2.2 3 组 症状疗效比较 治疗 1 组、治疗 2 组治疗后中医症状改善优于对照组，分布具有显著性差异（P0.01），治疗 1 组与治疗 2 组之间差异无显著意义（P0.05）。

2.3 3 组治疗前后各项观察指标变化比较 对照组治疗前后肾功能指标无显著性差异（P0.05），治疗 1组、治疗 2 组治疗前后肾功能指标有显著性差异（P0.05）；治疗后，治疗 1 组、治疗 2 组的肾功能指标与对照组比较有显著性差异（P0.05），治疗后，治疗 1 组与治疗 2 组肾功能指标差异不明显（P0.05），3 组患者治疗前后 RBC、Hb 均无显著性差异（P0.05）。

3 副作用

肾康静滴组 2 例（2/35）患者入组治疗后，静滴肾康注射液时出现恶心，呕吐及注射部位瘙痒、红肿、疼痛，停用肾康注射液静脉点滴，退出观察。其他组患者观察期间未出现明显不良反应。

讨论

中医虽然没有 CRF 的专篇论述，但根据 CRF 的常见临床症状：食欲不振，恶心、呕吐，疲倦乏力，面色苍白，夜尿清长、频数或小便不利，肢体肿胀，皮肤瘙痒，眩晕头痛等，当属祖国医学隆闭、虚劳、水肿、关格、肾劳、溺毒、肾风等范畴，其病性为本虚标实，以脾肾阴阳俱虚为本，尤其以肾虚最为突出，以湿浊瘀血互阻为标。肾康注射液从标本兼治、虚实兼顾出发，由大黄、红花、丹参、黄芪组方而成，其中，黄芪益气健脾，红花、丹参活血通络，大黄泄浊清利，共奏益肾泄浊化瘀健脾之功，使邪去而不伤正，扶正而不留邪。

大多数慢性肾脏病患者表现为肾脏固有细胞损害和炎症浸润，通过肾小球内皮 - 系膜 - 上皮轴，最后导致细胞外基质积聚、肾小球硬化、肾间质纤维化。有研究发现：黄芪可通过抑制肾小管上皮细胞表达PAI-1 和Ⅳ型胶原降低细胞外基质的合成，起到抗肾小球间质纤维化的作用。研究还发现：黄芪具有降低蛋白尿、抑制肾脏肥大，降低 TGF-1表达，同时促进 HGF 表达的功效。同时，我们观察到，肾康注射液静脉点滴及中频穴位导入，皆未见明显的泻下作用，可见，泻下、增加大便次数以促使毒素从后窍排出，不是大黄治疗慢性肾衰发生作用的主要途径。现代医学研究表明生大黄有如下作用：抑制系膜细胞及肾小管上皮细胞的增生；减轻肾受损后的代偿性肥大，抑制残余肾的高代谢状态；能纠正肾衰时的脂质紊乱；能供给一些必须的氨基酸，是治疗慢性肾衰的常用药物，这也是虚证用大黄的现代解释。但生大黄口服用量要遵循个体化原则，根据病人的反应作出适当的调整，以每日不超过 15g 为宜。如果生大黄用量过大（超过 30 克），临床上可见血肌酐、尿素氮在短期内迅速上升，使病情加重，这可能与 CRF 患者元气大伤，攻伐太过则正气愈虚，功能更加低下有关。

观察还发现，CRF 治疗后，症状的改善以消化道症状最先出现、最为明显，消化道症状的改善与否，可以作为预测治疗是否有效的指标之一。但 CRF 患者的临床症状与生化指标不呈严格的线性关系，可能与患者的耐受程度、病程、营养状况等有关，这 一点应引起临床医师的重视，判断疾病的病程、愈后、疗效以及决定治疗措施，应以实验室检查指标为主，并注意结合考虑临床症状。尽管 Scr、BUN、eGFR 和症状治疗后有明显改善，但对贫血改善作用不明显，提示肾性贫血的主要机制是肾脏内分泌功能的下降，该功能的下降程度与病程呈正相关，其次才是内环境的问题。同时，可能也与我们的观察时间偏短有关。

本项研究中，有 2 例病人因肾康静脉点滴出现恶心、呕吐及皮肤瘙痒、红肿、疼痛而退出观察，提示静脉点滴给药较皮肤给药存在一定的风险，临床静脉输液中应严密观察，并尽量减少经此种途径给药。CRF 病程缠绵，治疗过程中，顾护胃气显得尤为重要，得胃气则生，失胃气则死，有一分胃气，便存得一分生机，胃气的存在，肾衰饮食和口服药物才有正常执行的前提，患者才有康复的希望。中药穴位经皮肤透入治疗疾病，可使药物直达病变部位，减少全身用药的副反应，病人无痛苦，易于接受。且药物导入的用量仅为静脉点滴组的 1/5，节约了医疗费用，值得推广应用。由于该研究观察时间为 1 个月，有待进一步远期疗效研究。