重症药疹41例临床分析
[摘要] 目的 探讨重症药疹的发生规律、临床特点和治疗措施。 方法 对2009年1月～2014年12月广东省人民医院皮肤科收治的41例重症药疹患者的发病年龄、疹型、致敏药物、潜伏期、住院时间和糖皮质激素使用剂量等临床资料进行回顾性分析。 结果 重症药疹中以重症多形红斑型药疹最多见（63.41%），其次是中毒性表皮坏死松解型药疹（26.83%），剥脱性皮炎型药疹排第3位（9.76%），其中以剥脱性皮炎型药疹的潜伏期最长，各型重症药疹的发病年龄、住院时间和使用糖皮质激素剂量比较差异无统计学意义（P > 0.05）；抗痛风药别嘌醇在致敏药物中居首位（51.22%），其次是抗癫痫药卡马西平（24.39%）。 结论 不同类型重症药疹的临床表现各异，内脏器官损伤发生率高，与疾病转归有关；临床上应谨慎使用别嘌醇、卡马西平等高发致敏药物；早期足量使用糖皮质激素并联合静脉用人免疫球蛋白治疗可以取得较好的临床效果。
[关键词] 重症药疹；临床分析；别嘌醇
[Abstract] Objective To investigate the occurrence regularity， clinical feature and treatment of severe drug eruption. Methods 41 severe drug eruption inpatients in the Department of Dermatology of Guangdong General Hospital from January 2009 to December 2014 were sel
[Key words] Severe drug eruption； Clinical analysis； Allopurinol
药疹是皮肤科常见病之一，根据临床表现可分为荨麻疹及血管性水肿型、猩红热样或麻疹样发疹型、固定性药疹等多种类型。传统意义上的重症药疹包括重症多形红斑型（Steven-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解型（toxic epidermal necrolysis，TEN）和剥脱性皮炎型（exfoliative dermatitis，ED）药疹，因其起病急、进展快，常合并内脏损害，全身中毒症状严重，病死率高。现收集2009年1月～2014年12月广东省人民医院皮肤科（以下简称“我科”）收治的41例重症药疹病例，进行回顾性分析，报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择我科2009年1月～2014年12月收治住院的41例重症药疹病例，其中男19例，女22例。年龄17～87岁，平均（53.9±18.2）岁，其中60岁16例，占39%。所有患者起病前均有明确的用药史，符合重症药疹的诊断标准[1]。所有研究对象经相关医学伦理委员会批准，且均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 临床资料分析 记录患者的年龄、性别、致敏药物、潜伏期、住院时间、临床症状、实验室检查结果及糖皮质激素使用剂量、治疗转归等数据，进行整理分析。
1.2.2 治疗方法 41例重症药疹患者入院后即停用一切可疑致敏药物，早期均给予较大剂量地塞米松（广州白云山天心制药股份有限公司生产，国药准字：H44022091）或甲泼尼龙（辉瑞制药有限公司生产，进口药品注册证号：20080824）等糖皮质激素静脉滴注，剂量相当于泼尼松1～2 mg/（kg・d）。待病情稳定之后（主要表现为无新发皮损，原有皮损干燥或渗出明显减少、颜色转暗，体温恢复正常），逐步减少糖皮质激素的使用剂量。其中27例患者还给予大剂量静脉注射用免疫球蛋白（华兰生物工程股份有限公司生产，国药准字：S10970032）400 mg/（kg・d）冲击治疗，连用5 d。同时给予制酸保护胃黏膜、纠正水电解质平衡紊乱、预防和控制感染及对症支持治疗，处理各种并发的内脏器官损伤，加强皮肤和黏膜损害的护理。 1.3 统计学方法
所有计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用SPSS 18.0软件进行统计分析，组间比较采用非参数检验或One-way ANOVA分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 重症药疹疹型及其致敏药物分析
抗痛风药别嘌醇致敏21例（51.22%）；抗癫痫药致敏13例，包括卡马西平10例（24.39%），拉莫三嗪2例（4.88%），苯巴比妥1例（2.44%）；抗生素致敏3例，包括磺胺类2例（4.88%），头孢类1例（2.44%）；解热镇痛药致敏2例，包括氨基比林（2.44%）及对乙酰氨基酚（2.44%）各1例；降血压药蒙诺（2.44%）及抗凝药华法林（2.44%）致敏各1例。41例重症药疹患者中，SJS 26例（63.41%），TEN 11例（26.83%），ED 4例（9.76%）。见表1。
2.2 各型重症药疹发病年龄、潜伏期、住院时间及使用糖皮质激素剂量的分析
ED的潜伏期最长，与SJS、TEN比较差异均有统计学意义（非参数检验 P=0.022、0.008）；各型重症药疹的发病年龄比较差异无统计学意义（F=0.886，P > 0.05），住院时间比较差异无统计学意义（F=1.557，P > 0.05），糖皮质激素使用剂量比较差异也无统计学意义（非参数检验P > 0.05）。见表2。
2.3 临床表现
各型重症药疹大多伴发热和严重全身中毒症状，其中SJS表现为广泛分布于全身的水肿性红斑、水疱，其中可见典型靶样损害，黏膜损害严重，可发生水疱糜烂；TEN表现为全身泛发红斑表面松弛性水疱、大疱和表皮松解，如烫伤样表现，黏膜也有大片坏死剥脱；ED表现为全身皮肤潮红肿胀伴渗出和结痂，继之大片叶状鳞屑剥脱，黏膜可有充血、水肿、糜烂等表现。
2.4 实验室检查分析
各型重症药疹的实验室检查均有异常表现白细胞升高和分类异常（如嗜酸性粒细胞升高）为血常规异常表现；肝功能异常主要表现为丙氨酸转氨酶升高及其他酶学异常，胆红素水平也可出现增高；肾功能异常表现为尿素氮、肌酐升高；血电解质异常表现为水电解质紊乱，尤其低钾低钠血症。见表3。
2.5 转归分析
经积极治疗，41例重症药疹患者中有38例痊愈或好转出院，死亡2例，放弃治疗自动出院1例，死亡率为4.9%。死亡病例中1例为SJS，死亡原因为呼吸功能衰竭；另1例为TEN，死亡原因为败血症和肾功能衰竭。
3 讨论
本文资料显示，重症药疹的皮损类型以SJS最多，其次为TEN，ED排第3位，与纪明开等[2]报道不一致，与田静等[3]报道一致；重症药疹的主要致敏药物依次为抗痛风药、抗癫痫药、抗生素和解热镇痛药，与王莉等[4]报道不一致，与祝伦等[5]报道一致。这种差异的产生，可能主要与不同地域的临床医生用药习惯不一样有关。另外，抗痛风药物别嘌醇在重症药疹的致敏药物中排首位，提示随着我国人民生活水平的提高，高尿酸血症和痛风患者日益增多，别嘌醇药物的使用率大大提高，故其所致药疹的患者越来越多，并且该药物导致药疹的潜伏期较长，临床医生应该引起高度重视。此外，近年来对于药疹遗传学方面的研究有较大进展和发现，HLA-B*58：01与别嘌醇、HLA-A*31：01与卡马西平引起的药疹相关[6]，HLA-B*13：01与柳氮磺胺吡啶引起的伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms， DRESS）有强相关性[7]，醋甲唑胺引起的TEN患者HLA-B*59：01呈阳性[8]。通过基因筛查的手段协助分析患者对某种药物的遗传易感性，从而为排查致敏药物和指导安全用药提供理论基础。
重症药疹患者内脏器官损害的发生率较高，其中以肝功能损伤最多见[9-10]，而重症药疹的死亡原因大多为内脏器官功能衰竭，并有报道显示，伴肾功能异常的患者预后较差[11]。本研究41例重症药疹病例中有14例出现肝功能受损，11例出现肾功能受损，消化道及血液系统等均受到不同程度的损伤；死亡的2例病例死因分别为呼吸功能衰竭和肾功能衰竭。这提示临床医生在面对重症药疹患者时，警惕皮肤损伤以外的其他内脏器官的情况，及时处理出现的相关问题，有可能降低重症药疹的死亡率。
一旦确诊为药疹，需立即停用致敏药物，包括化学结构类似的药物。糖皮质激素依旧是重症药疹的首选治疗药物，早期足量使用糖皮质激素对于控制病情至关重要。但也曾经有研究发现，使用激素增加了败血症和消化道出血的发生率，因此对于应用糖皮质激素治疗重症药疹的效果仍然存在争议[12]。激素联合静脉用人免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）冲击治疗重症药疹的方案已经得到广大皮肤科医生的认同，国内外均有临床资料表明联合治疗方案能更快控制病情、缩短住院时间和降低并发症的发生率，从而改善预后[13-16]；且对于病情反复的重症药疹患者，IVIG冲击治疗可以在治疗过程中重复应用，从而再次控制病情并降低长期使用糖皮质激素的风险发生率。IVIG治疗的作用机制可能为IVIG通过干扰FasL与Fas的相互作用，阻止细胞凋亡[17]，并影响T细胞的活化，恢复Th1/Th2细胞的平衡[18-19]；另外，有研究发现静脉输注IVIG后，在血清、疱液和表皮中均发现IVIG，这种保护性抗体IgG可能有助于控制病情进一步加重[20]。IVIG的不良反应较少，并具有自限性，可表现为轻微头痛、恶心、心动过速和血压升高等，多于输液开始后30～60 min之内发生，此时减慢或暂停输液即可缓解[21]。此外，有报道显示血浆置换和肿瘤坏死因子-α抗体应用于治疗重症药疹也取得了较好的疗效，但其具体作用机制仍然需要进一步深入研究[22-23]。重症药疹会引起表皮、黏膜大面积剥脱，应及时纠正可能出现的低蛋白血症和水电解质紊乱，避免影响生命体征的稳定[24]。大剂量糖皮质激素的使用可能继发细菌或真菌感染，也可能引起血压、血糖升高，诱发消化道出血，因此应密切观察患者的病情，及时处理相关并发症。重症药疹的皮肤损伤面积较大、黏膜损害严重，加强局部皮肤黏膜的清洁消毒和护理对于防治继发感染、减轻患者痛苦也是极为重要的。 重症药疹是较严重的药物不良反应，常继发严重感染、水电解质紊乱和肝肾功能衰竭等情况，病死率较高，受到广大皮肤科医生的关注与重视。本研究回顾我科近年来的住院重症药疹病例，从药疹分类、主要致敏药物、临床特点、治疗及转归等方面进行分析总结，对于临床医生更深入的认识本病，以及指导临床安全用药具有重要意义。
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